ESPKU Zagreb del 3

Om BH4 och liknande andra ämnen med förmåga att förbättra nedbrytning av fenylalanin. Efter ESPKU -14 i Zagreb. Nov -14 Ulf Carlsson leg läk.


BH4 (tetrahydrobiopterin) är ett litet ämne med uppgift att sätta igång verkan av enzymet PAH (fenylalaninhydroxylas) och därmed nedbrytning av fenylalanin i ämnesomsättningen. Vid PKU är ju enzymet felbyggt och blir därför felaktigt veckat så att det inte fungerar. Det finns nu BH4 i läkemedelsform som sapropterin, säljnamn Kuvan. Det har den verkan att hos patienter med viss kvarståede verkan av PAH klumpa hop molekyler av enzymet genom att dels förändra formen så att verkan förbättras (nyckeln passar åter bättre i låset alltså) dels också fördröja nedbrytningen så att enzymet därav återfår betydligt bättre funktion. Omkring en tredjedel av PKUpatienterna kan ha nytta av Kuvan.Tyvärr har läkemedelsförmånsverket förmenat patienterna detta orsaksinriktade delvis botande medel av rent ekonomiska skäl, trots att effekten ju är idealisk vid PKU, som ju är en hjärnskadlig och med enbart diet svårbehandlad sjukdom. Dessutom är patienterna unga och till hälften i barnaålder, alltså särskilt angelägna.


I forskningen har man nu börjat leta i ett ”bibliotek” av ämnen med liknande kemisk struktur som BH4 vilka kan fungera på liknande sätt  som BH4. De ger hinder som försenar  enzymnedbrytning med sålunda förlängd enzymverkan. Sådana ämnen kallas i facklitteratur ”chaperones” men hjälpfaktor passar bättre. Detta kunde ge möjlighet till  en tilläggseffekt med än bättre verkan på PAHenzymet. Så kan ske genom att passa med ett annat bindningsställe på mutantenzymet.  Man hoppas även i försök på PKUmöss att finna lämpliga dylika medel ur kemin, som kanske kunde ge effekt ev också vid en genotyp som annars inte svarar på BH4. Mycket arbete krävs förstås ännu men arbete pågår dels i Zaragoza Spanien dels även i  Bergen, Norge. 


En annan intressant utveckling i PKUforskningen lades fram vid ESPKU i Zagreb från Groningen Nederländerna. Störningen i hjärnfunktionen vid PKU har bl a förklarats med brister i signalämnen mellan nerver (s k neurotransmittorer). Förutom att sänka blodFEvärden ville man undersöka om BH4 på annan väg kunde förbättra tillgången på dopamin (ett av hjärnans viktiga signalämnen). Man undersökte 16 prov från 9 patienter ej under BH4 behandling, och dessutom på samma 9 under BH4behandling 29 prov. Ett ämne prolactin jämfördes som mått på tillgång på dopamin i hjärnan, ju lägre ju bättre dopamintillgång

.

Prolactin var klart (signifikant) högre ju högre FE i blod (positiv korrelation) Dessutom fann man att under BH4 behandling prolactin i blod var klart lägre än utan BH4, vilket inte ansågs förklarat av effekten på Fevärden. Lågt prolactin tyder på bättre halt dopamin (ett av hjärnans signalämnen). Blod prolactin  blev också än lägre när man ökade dosen BH4. Man ansåg att detta tydde på att BH4 förutom sin förmåga att sänka blodFE skulle ha en fristående direkt förmåga att öka dopamin i hjärnan möjligen på ett dosberoende sätt. Sålunda skulle detta om verkligen sant betyda en god nytta av BH4behandling på ett annat sätt, genom direkt verkan att förbättra tillgång på dopamin i hjärnan förutom genom att sänka skadlig blodFEhalt.