Probiotika som PKUbehandling

Nyhet från ESPKUmötet i Liverpool oktober 2012, föredrag av Katherine Denning USA: Probiotika som PKUbehandling. Om försök till PKUbehandling med hjälp av PALtillverkande probiotiska bakterier i yoghurtform. Återgivet av Ulf Carlsson, leg läk och medlem.

 

Detta är årets stora nyhet. Bakterier kan ”äta”- livnära sig på allt möjligt. Varför inte använda sig av yoghurt-bakterier för att redan i tarmens mörka valv bryta ned fenylalanin från kosten. Man stoppar blott in en PALgen i utvald ofarlig bakteriestam, så tillverkar den PALenzym, för FEnedbrytning och kan därigenom sänka FEhalten, ett spritt nytt tänkbart sätt i yoghurtform att behandla PKU. Hjälpsamma bakterier kan sänka halten fenylalanin redan i matsmältningen.

 

Orsaken till PKU ligger i en ärftlig förändring i den gen i DNA som styr uppbyggnaden av enzymet PAH (fenylalanin hydroxylas). Det kan räcka med utbyte av en enstaka aminosyra mot en annan i den rad kopplade aminosyror som utgör enzymet, ett protein bland otaliga andra i ämnes-omsättningen. En sådan liten förändring innebär att enzymet inte kan utföra sitt värv, nämligen att bryta ned aminosyran fenylalanin till tyrosin, en annan viktig aminosyra bland de 20 som tillsammans i kedjor bygger upp alla proteiner (äggviteämnen). Man kan tycka att det i dag vore enkelt att tillföra det oskadade rätta PAHenzymet i kroppen som PKUbehandling. Detta är emellertid omöjligt då det inte är tillräckligt ”stabilt”, nämligen förändras lätt och blir overksamt. Vidare måste det föras till just levern för att där träffa samman med den hjälpfaktor, BH4- tetrahydrobiopterin, som krävs för nedbrytning av fenylalanin, FE. PAH vore annars idealiskt eftersom det är människans naturliga enzym som har förmågan att sätt igång arbetet just när det behövs då FE är förhöjt, och vidare stängs av då FE ligger i lämplig halt för normal oskadlig ämnesomsättning. Halten Fe får naturligtvis inte bli alltför låg, eftersom FE behövs för uppbyggnad av kroppens alla proteiner i muskler, enzymer och mycket annat. Vidare ger det slutprodukten tyrosin, som bl a är källa till viktiga signalämnen i hjärnan.

 

Vi har tidigare berättat om arbetet med s k PEG-PAL-enzym i Fenylventilen och på hemsidan 2012 jämte från ESPKU om fortsatta hittills lovande försök på PKUpatienter med PEG- PALinjektioner. PAL (Phenylalanin Amino Lyas) finns på olika håll i naturen, i bakterier, svampar och växter. Man har också försökt ge PAL att svälja som medicin. Det bryts emellertid lätt ned som andra proteiner i kosten av proteasenzymer. Man vet genom försök att om det kan ges i skyddad form för att oskadat nå tarmen, så kan det visst bryta ned FE (fenylalanin) i matsmältningen där. En fördel är att PAL inte behöver någon hjälpfaktor för att kunna verka. En svårighet med PAL är vidare att det visserligen fungerar väl i nedbrytning, men inte stängs av om FEhalten blir för låg. Det krävs noggrann dosering om användning i PKU skall vara möjlig, och anpassad till rätt kost. Vidare bryts fenylalanin ej ned till nyttigt tyrosin utan till ammonium och transcinnamic -syra, visserligen ofarliga men onyttiga ämnen. Hur som helst har alla tidigare försök med PAL givet genom tarmen misslyckats.

 

Ett stort steg framåt i forskningen är då årets stora nyhet i ESPKU att vissa s k probiotiska bakterier kan tillföras (med s k plasmid innehållande önskad PALgen) en ärftlig egenskap att tillverka PAL. Dessa skulle kunna ges i yoghurtform, välkänt och ofarligt. De skulle nå tarmen i skydd mot magsyror och proteaser, och kunna bryta ned fenylalanin från kosten redan där. Tarmen skiljer sig även gynnsamt som miljö från kroppsvävnaderna. Om PAL nämligen finns endast i tarminnehållet och ej i vävnader och blod, vore det i skydd från immunförsvar såsom antikroppsbildning mot kroppsfrämmande ämnen. Dels kan antikroppar göra PAL overksamt, dels kan de föra till biverkningar.

 

Man har nu gjort försök att bryta ned fenylalanin först i provrör med hjälp av probiotiska PALbakterier, sedermera i en försöksmodell på möss med PKU, och jämfört med möss utan PKU från samma kull. Ett annat mål är att studera tänkbara förändringar av bakteriefloran av vanliga probiotiska bakterier jämfört med PALprobiotika. Detta kan tänkas ge förklaringar till tarmstörningar, som kan förekomma hos en del PKUpatienter. Småningom kan man om allt går väl komma fram till PKUbehandling med PALtillverkande bakterieflora i försök med frivilliga PKUpatienter, men dithän dröjer det ännu ett antal år. Det är alltså lovande försök men ännu i tidigt skede.

 

Kanske kan man alltså komma fram till ytterligare en behandlingsform av PKU i en inte så avlägsen framtid genom FEnedbrytande yoghurtflora? Tidigare har vi den klassiska dietbehandlingen, som ännu får betraktas som den bästa. Kuvan ger ytterligare god verkan för många PKU genom farmakologisk nedbrytning på grunden av förbättrad men fortfarande ej helt fullkomlig PAHfunktion, och kräver så oftast viss fortsatt dietkost med proteinersättning. Dessutom finns Prekunil och Neophe som minskar flödet av fenylalanin till hjärnan över blod-hjärnbarriären. Slutligen finns ett hopp i en mer avlägsen framtid att kunna ge en behandling med tillförd frisk PAHgen till PKUpatienter, en genetiskbehandling som skulle rätta det ärftliga felet.